Etude des liens entre Apollo et la voie de signalisation de HIF2α dans l’oncogenèse rénale // Study of the links between Apollo and the HIF2α signaling pathway in renal oncogenesis
Direction de la thèse : Dr. Flore RENAUD PAITRA
Team : Ishchenko team
Début de la thèse : 1 octobre 2026
Date limite de candidature : 23 mars 2026 à 23h59
Champs scientifiques : Biologie
Mots clés : Apollo, HIF2A, Cancer du rein, Réparation de l’ADN, Oncogenèse, Signalisation cellulaire
Réf : ABG-135465
Réf : ADUM-69784
Description du sujet :
Le cancer du rein est responsable de près de 4000 décès par an et représente 3% des cancers de l’adulte (14 000 nouveaux cas par an en France). Près de 30% des patients présentent des métastases liées à un diagnostic tardif. Le type histologique majoritaire est le carcinome à cellules rénales (RCC, 85%) et les sous-types majoritaires de RCC sont les carcinomes à cellules claires (ccRCC, 75%), les carcinomes papillaires (15%) et les carcinomes chromophobes (5%). Le tabac, l’obésité, l’hypertension artérielle et la prédisposition héréditaire représentent les principaux facteurs de risque connus (1).
Ces dernières années, une quinzaine de gènes associés avec le développement du cancer du rein (VHL, BAP1, PBMR1, SDHB/C/D, FH, MET …) a été identifiée (1–4). Cependant, environ 10% des familles atteintes de RCC héréditaires ne présentent pas de mutation germinale dans les gènes précédemment cités. Notre équipe a donc entrepris le séquençage de l’exome de ces familles afin d’identifier des mutations dans de nouveaux gènes de prédisposition au RCC. Deux variants constitutionnels de type faux-sens du gène DCLRE1B ont été identifiés dans deux familles non apparentées atteintes de ccRCC. Ces variations ne sont pas répertoriées dans les bases de données (gnomAD, COSMIC), elles sont prédites délétères (par les logiciels PolyPhen, SIFT) et ségrègent avec le cancer dans les deux familles.
Le gène DCLRE1B code la protéine SNM1B/Apollo impliquée dans plusieurs processus cellulaires : la protection des télomères, la réparation des dommages de l’ADN, la régulation du cycle cellulaire et de l’apoptose (5). Apollo est une 5′->3′ exonucléase qui possède deux domaines, métallo-β-lactamase et β-CASP, impliqués dans son activité nucléase. Apollo peut se dimériser et interagir avec de nombreuses protéines (TRF2, FANCD2, MRE11, Astrine, …), et ses interactions semblent importantes pour ses activités. Cependant, les mécanismes impliqués dans les activités d’Apollo sont loin d’être caractérisés et les activités d’Apollo dans le rein n’avaient jamais été étudiées.
Au laboratoire, nous avons entrepris l’étude des activités d’Apollo dans un modèle de cellules épithéliales rénales humaines (HKC8) ainsi que l’étude de l’impact des mutations d’Apollo sur ses activités afin de comprendre comment ces mutations peuvent être impliquées dans l’oncogenèse rénale.
Nous avons montré que : (i) Apollo protègent les cellules épithéliales rénales des dommages de l’ADN de types cassures double-brins (DSBs) et pontages interbrins (ICLs) ; (ii) Apollo protège les cellules HKC8 des dommages télomériques et les mutations d’Apollo identifiées chez les patients atteints de ccRCC inhibent cette activité ; (iii) les mutations d’Apollo inhibent son activité 5′-> 3′ exonucléase ; (iV) Apollo régule l’expression de HIF2α/EPAS-1, facteur de transcription de réponse à l’hypoxie et acteur clé de l’oncogenèse rénale. L’ensemble de nos résultats est le sujet d’un article publié (Bories et al. 2024) et d’un article en préparation (Lejour et al. 2026).
Cette étude doit être poursuivie afin de progresser dans la caractérisation des voies de signalisation et des mécanismes impliqués dans les activités d’Apollo dans le rein et de déterminer l’impact des mutations d’Apollo dans l’oncogenèse rénale. La poursuite de cette étude constitue le projet de thèse que nous proposons. Ce projet se développe en trois axes :
– Axe 1 : Etude des interactions fonctionnelles entre Apollo (sauvage et mutés) et la voie de signalisation VHL/HIF impliquée dans le développement des ccRCC.
– Axe 2 : Etude des activités des formes sauvage et mutées d’Apollo dans la signalisation de la réparation des dommages de l’ADN.
– Axe 3 : Etude de la sensibilité des cellules ApolloWT et ApolloMuté aux inhibiteurs des voies de signalisations de l’hypoxie (Belzutifan) et des réponses aux dommages de l’ADN.